Το σύνδρομο Angelman περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1965, από τον Άγγλο φυσικό Harry Angelman, όταν τρία παιδιά που παρουσίαζαν ποικίλες αναπηρίες εισήχθησαν στο κέντρο του.
Τα παιδιά παρουσίαζαν κάποια παρόμοια χαρακτηριστικά: ήταν όλα πολύ ευτυχισμένα παιδιά, είχαν παρόμοια χαρακτηριστικά προσώπου και παρουσίαζαν σπασμωδικές κινήσεις που κατά καιρούς οδηγούσαν σε επιληπτικές κρίσεις.
Κατά την επίσκεψη του σε ένα μουσείο της Ιταλίας, βλέποντας έναν πίνακα που είχε τίτλο «Το Αγόρι με την Μαριονέτα», εμπνεύστηκε να γράψει μια ιατρική έρευνα με τίτλο «Τα παιδιά με το χαμόγελο μαριονέτας» εξαιτίας του χαρακτηριστικού της χαρούμενης διάθεσης και των άκαμπτων, σπασμωδικών κινήσεων τους.
Στην αρχή, λίγα ήταν γνωστά για την συγκεκριμένη διαταραχή και ελάχιστα περιστατικά αναγνωριζόντουσαν.
Κατά την διάρκεια της δεκαετίας 1980, εξελίξεις στην γενετική ιατρική έκαναν εφικτή την διάγνωση του αυξανόμενου αριθμού περιστατικών και την αναγνώριση της αιτίας.
